PNH is een afkorting voor Paroxismale Nachtelijke Hemoglobinurie en wordt ook wel het Marchiafava-Micheli syndroom genoemd.
Deze naam (PNH) is hieraan gegeven omdat veel patiënten als symptoom in de ochtendurine een donker pigment hebben.
De hemoglobine molecuul is een ijzerhoudend eiwit dat in de rode bloedcellen zit en zijn kleur aan bloed geeft. In elke rode bloedcel zitten 270 miljoen van deze moleculen.
Door de paroxismale afbraak van veel rode bloedcellen, dat op elk moment kan plaatsvinden, komt er hemoglobine in het bloed terecht. De nieren filtreren deze hemoglobine uit het bloed, waardoor de urine donker gekleurd wordt.
In de meeste gevallen is het rode pigment te zien in de ochtendurine, die meestal gedurende de nacht (tijdens het slapen), gevormd wordt. Dit verklaart het woord ‘nachtelijke’.
Veel patiënten hebben dit symptoom (nachtelijke hemoglobinurie) regelmatig van één tot meerdere dagen achter elkaar.
Zo'n plotselinge aanval van afbraak wordt vertaald in het woord ‘paroxismale’. Deze aanval wordt vaak veroorzaakt door het ontstaan van een verminderde afweer als gevolg van bijvoorbeeld griep, infecties enz., maar kan ook zonder aanwijsbare reden plaatsvinden.
PNH is een zeldzame vorm van hemolytische anemie. Er komen per jaar ongeveer 1-4 nieuwe patiënten, per miljoen inwoners bij. Een referentie van een onderzoek in Engeland uit de groep van Pete Hillmen. A Hill, PJ Platts, A smith et al: Blood 2006; 108:985. Zij komen op een "prevalence rate" van 16 nieuwe patiënten, per miljoen inwoners.
Het aantal gevallen per miljoen inwoners op een specifiek moment is nog niet exact bekend. Maar de in 2009 gestarte registratiestudie zal hierover meer duidelijkheid verschaffen. Hierbij worden niet alleen de patiënten met in dat jaar gediagnosticeerde PNH, maar ook de levende patiënten bij wie de ziekte jaren geleden werd vastgesteld, meegeteld,
De ziekte komt voor, bij zowel kinderen als volwassenen, met een man/vrouw ratio van 1 : 1,2.
Het is een aandoening die wordt gekenmerkt door een versterkte afbraak van de rode bloedcellen (hemolyse), waardoor bloedarmoede (anemie) ontstaat. Deze verstoring is verworven en niet erfelijk bepaald. De ziekte kan gecombineerd met Aplastische Anemie of MDS voorkomen. Bij 25% van de patiënten ontwikkelt de PNH zich tot AA, bij 5 % in acute myeloïde leukemie. Een klein percentage van de patiënten met PNH ontwikkelt MDS.
De mediane overlevingsduur na het stellen van de diagnose is 22 jaar (dat wil zeggen, dat 50% van de patiënten, 22 jaar na de diagnose nog in leven is). Het komt zelden voor, dat de ziekteverschijnselen spontaan verminderen. Tijdens een onderzoek bij een groep van 80 patiënten, bedroeg de spontane remissie 15%. Het lijkt waarschijnlijk dat de levensverwachting met de komst van eculizumab nog sterk zal verbeteren. Van de patiënten die overlijden door een complicatie van PNH, overlijdt een kwart als gevolg van trombose.
Het lichaam beschikt over een groot aantal systemen. Deze systemen zijn verantwoordelijk voor de afweer en beschermen ons tegen infecties. Een van die systemen is het complementsysteem, dat bestaat uit een groot aantal eiwitten. Deze eiwitten worden geactiveerd ten tijde van een infectie of ontstekingsreactie. Uiteindelijk leidt dit tot de destructie van de celwand van micro-organismen. Patiënten die een van deze eiwitten missen zijn dan ook zeer gevoelig voor het krijgen van bacteriële infecties. Om de lichaamseigen cellen, zoals de rode bloedcellen te beschermen tegen deze geactiveerde eiwitten in de bloedbaan, zijn aan de oppervlakte van rode bloedcellen eiwitten aanwezig. Deze eiwitten verhinderen een lokale complementactivatie.
Bij PNH ontbreken deze remmende eiwitten aan de oppervlakte van de rode bloedcellen. Als gevolg hiervan zijn de rode cellen gevoelig voor de activering van het complementsysteem, wat leidt tot hemolyse. Complementactivatie treedt voornamelijk op ten tijde van infecties. Dat verklaart waarom de hemolyse bij PNH patiënten dan zo sterk kan toenemen.
Nader onderzoek is gedaan naar de oorzaak van het ontbreken van deze eiwitten aan de oppervlakte van rode bloedcellen en andere cellen in het lichaam. Het blijkt dat deze eiwitten met een speciale structuur, het zogenaamde GPI-anker, verankerd zitten aan de oppervlakte van de rode bloedcellen. Bij patiënten met PNH ontbreekt dit GPI-anker, waardoor deze eiwitten, die wel gewoon aangemaakt worden, niet op de oppervlakte van bloedcellen kunnen hechten. Het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van het GPI-anker heet het PIG-A gen. Het blijkt dat in dit specifieke gen, bij patiënten met PNH, mutaties zijn opgetreden. Hierdoor kan de ziekte zich openbaren.
Ook de tromboseneiging die bij PNH bestaat, is te verklaren door de PIG-A mutatie. Naast het stollingsysteem bestaat in het lichaam ook een fibrinolytisch systeem. Dit is het systeem dat zorgdraagt voor het oplossen van bloedstolsels die in het lichaam gevormd zijn. Een van de eiwitten die een belangrijke rol speelt in het oplossen van stolsels is urokinase plasminogeen activator (u-PA). De receptor van u-PA is ook met een GPI-anker verankerd aan de oppervlakte van bloedvaten. Door het ontbreken van deze receptor kunnen bloedstolsels minder goed worden opgeruimd en hebben patiënten met PNH een versterkte kans op het krijgen van trombose.
Het beenmerg maakt continue nieuwe bloedcellen aan, maar als de (paroxysmale) afbraak van de bloedcellen erg groot is, kan het beenmerg niet voldoende nieuwe bloedcellen produceren om de aantallen op peil te houden. Meestal zijn dan niet alleen de rode bloedcellen laag in aantal, maar ook de witte bloedcellen en bloedplaatjes. Men spreekt dan van de technische term pancytopenia. In dit geval komt PNH dicht bij de ziekte Aplastische Anemie, waarbij het beenmergdefect de primaire oorzaak is.
De verhouding normale en abnormale cellen varieert van patiënt tot patiënt. Bij PNH worden de rode bloedcellen sneller afgebroken dan zou moeten. De abnormale rode cellen leven gemiddeld maar 30 tot 40 dagen.
De PNH-kloon
PNH ontstaat als gevolg van een verandering (mutatie) in één van de voorlopercellen van het bloed. Alle bloedcellen die zich ontwikkelen uit deze voorlopercel (ook wel stamcel genoemd) hebben deze mutatie en noemen we PNH cellen. Dit betreft dus verschillende soorten bloedcellen: rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes. Alleen de PNH rode bloedcellen zijn veel gevoeliger dan normale rode bloedcellen voor afbraak en dit kan tot bloedarmoede leiden. Voor de andere typen bloedcellen met de PNH mutatie geldt dit niet of in veel mindere mate.
Meestal zijn niet alle voorlopercellen aangedaan, en heeft een PNH patiënt ook een aantal normale bloedcellen. De aangedane bloedcellen noemen we samen de PNH-kloon. Het is belangrijk om de grootte van de PNH-kloon in de gaten te houden omdat deze iets zegt over de ernst van de PNH en de mate van bloedafbraak. De grootte van de PNH-kloon wordt gemeten als het percentage van de witte bloedcellen dat aangedaan is door de mutatie. De grootte van de PNH-kloon (het percentage aangedane cellen) kan ook worden gemeten in de rode bloedcellen. Dit is echter lastig omdat zowel de continue afbraak als transfusies (waarbij rode bloedcellen van gezonden, dus zonder mutatie, worden toegediend) dit getal sterk beïnvloeden.
